Sodoben pogled na uporabo cefiksima pri zdravljenju okužb sečil

Po najnovejših podatkih iz ankete o bolnišnični ambulantni oskrbi v bolnišnici v ZDA je vsako leto odkritih več kot 7 milijonov primerov okužbe sečil (UTI) v ambulantni praksi, od katerih je več kot 2 milijona zaradi cistitisa, 100 000 bolnikov pa je hospitalizirano na leto, predvsem zaradi pielonefritisa [1]. UTI v ambulantni praksi je pogostejša pri ženskah, medtem ko pri 50% odraslih žensk ogroža razvoj UTI v svoji življenjski dobi. V Veliki Britaniji okrog 2,5 milijona žensk med letom doživijo epizode motenj urina, od katerih je 100 000 diagnosticiranih s ponavljajočimi se miokardnimi okužbami [2]. UTI pogosto opažajo pri mladih ženskah, starih od 18 do 29 let. V naslednjih 6-12 mesecih po prvi epizodi okužbe z UTI, 25-40% jih razvijejo ponavljajoče se neučinkovite okužbe sečil. Približno 15% vseh receptov antibiotikov v ambulantni praksi v Združenih državah je povezanih z UTI [1].

Obstajajo različne vrste klasifikacije UTI, odvisno od patogenetskih mehanizmov, lokalizacije procesa in drugih dejavnikov (na primer povezanih bolezni). Trenutno je UTI pogosto razdeljen na nezapletene in zapletene.

  • Nezapleteni UTI pogosteje pri ženskah z anatomsko in funkcionalno normalnim sečilom.
  • Zapleteni UTI razvoj zoper kršitve urodinamiko z obstruktivno tipa - s kamni različnih lokalizacije, strikturami zgornjega urinarnega trakta, zapore izvodila sečnice, kot tudi otrok in oseb, ki so bile različnih medicinskih manipulacije, zaradi česar je težje diagnosticirati in zdraviti. Hude oblike UTI zahtevajo hospitalizacijo in bolnišnično zdravljenje.

V študiji SONAR (2005-2006) so analizirali podatke o razširjenosti nezapletenih HSM v Ruski federaciji, Republiki Belorusiji, Kazahstanu in Kirgizistanu. Rezultati so pokazali, da je v približno 20% žensk, starih 18-20 let, v preteklosti vsaj eno epizodo okužb sečil, in v starejših starostnih skupinah izrazito povečanje pojavnosti [3].

Najpogostejša klinična manifestacija n oslozh nennyh okužbe sečil (NIMP) in motnje uriniranja, ki jih spremlja bolečine v medenici, cistitisa je. Klinični pojav bolezni je odvisen od vrste uropatogenov, njihove virulence in odpornosti na protimikrobna sredstva, v določeni meri pa tudi od splošnega stanja telesa.Patogeneza ni vedno dovolj jasna, raznolikost specifičnih dejavnikov, vključno z interakcijo med pacientovim telesom in invazirajočimi mikroorganizmi, določa napredovanje bolezni. Klinične izkušnje kažejo, da celo pogosto ponavljajoče se nezapletene spodnje okužbe sečil ne vedno ogrožajo delovanje ledvic. Hkrati je dobro znan tudi mehanizem "refluks-pelonefritisa", ki se v nekaterih primerih razvije v ozadju akutnega cistitisa. Ustrezno in pravočasno uvedeno protimikrobno zdravljenje pri bolnikih s cistitisom ne vodi le do hitrejše regresije simptomov bolezni, temveč je tudi ukrep za preprečevanje poškodb zgornjega sečnega trakta.

Povečanje odpornosti glavnih uropatogenov na veliko protimikrobnih zdravil nenehno povzroča razpravo o izbiri učinkovite terapije za UTI. V skladu z obstoječimi smernicami za zdravljenje nalezljivih bolezni je treba določiti patogen in določiti profil antibiotične občutljivosti pred začetkom zdravljenja. Pri zdravljenju bolnikov zAkutne klinične manifestacije UTI v večini primerov, pridobivanje pravočasnih podatkov o profilu občutljivosti urnih patogenov ni vedno mogoče, prva naloga strokovnjakov na tem področju pa je ustvariti in nenehno posodabljati terapevtska priporočila.

Opisuje antibakterijska zdravila, ki jih je mogoče uporabiti pri empirični terapiji in preprečevanju UTI, zato je očitno, da je treba njihov protimikrobni spekter prilagoditi seznamu glavnih povzročiteljev UTI. Najnižja stopnja odpornosti uropatogena je v nordijskih državah in Avstriji, najvišja pa na Portugalskem in v Španiji. Zadnja mednarodna epidemiološka študija o nezapletenem cistitisu pri ženskah (ARESC) je bila izvedena v devetih evropskih državah (vključno z Rusijo) in Braziliji [4]. V tej študiji je bila občutljivost uropatogenov do 9 antibiotikov (predpisana na ose), ki temelji na zahtevah Inštituta za klinične in laboratorijske standarde (CLSI). Po pridobljenih podatkih je bil glavni uropatogen Escherichia coli (74,6%) Enterococcus faecalis (4,0%), Staphy lo - coccus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumoniae (3,5%) in Proteus mirabilis (3,5%).

Z leti je več kot 20 cefalosporinskih antibiotikov uspešno uporabljalo za zdravljenje širokega spektra skupnega in nosokomialnega. Sodoben pogled na uporabo cefixima pri zdravljenju okužbe sečil pri profesorju D.Yu. Pushkar, MD A.V. Zajci UROLOGIJA 1810 tumorjev raka dojk 18, 29, 2010 okužb. Glede na študijo, ki jo je leta 2008 izvedlo Evropsko združenje urologov, 32,5% urolologov raje izbira fluorokinolone pri protimikrobni terapiji bolnikov z nosokomialnim UTI, 32,3% jih je raje cefalosporinov (19,2% uporablja cefalosporine tretje generacije), 12,3 % - aminoglikozidi in 9,5% strokovnjakov uporabljajo karbapeneme [5]. Posebna značilnost treh generacij cefalosporinov je visoka aktivnost proti mikroorganizmom družine Enterobacteriaceae, odpornost na delovanje β-laktamaze nekaterih bakterij, dolgo razpolovno dobo, ki vam omogoča, da predpišejo ta zdravila 1-2 krat na dan. V pogojih odpornosti uropatogena na fluorokinolone in ko-trimoksazole se povečuje vloga cefalosporinov 3. generacije pri zdravljenju nezapletenih UTI pri ambulantnih bolnikih. Za razliko od antibiotikov, kot so fluorokinoloni in ko-trioksazol,Cefalosporine se lahko uporabljajo pri otrocih in nosečnicah. Ena izmed najbolj raziskanih cefalosporinov 3. generacije za oralno uporabo je cefiktoregistriran v Rusiji pod trgovskim imenom "Ceforal Solyutab" (Astellas Pharma Europe B.V., Nizozemska).

Farmakokinetika in farmakodinamiko cefixima

Cefixime je tretja generacija polsintetičnega cefalosporina za oralno uporabo: [6R- [6alf, 7beta (Z)]] - 7 - [[(2-amino-4-tiazolil) [(karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-etenil-8-okso-5-tia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilna kislina. Drog ima nadomestno hidroksiimino-aminotiazolno stransko verigo v sedmem položaju. V primerjavi s predstavniki generacij I-II zagotavlja visoko stabilnost β-laktamaznega širokega spektra. Dodatno uvedena metoksiimino skupina dodatno poveča odpornost na β-laktamaze gram-negativnih bakterij.

Cefixem kaže visoko aktivnost glede na: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, Neisseria gonorrhoeae. Ni veljaven Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Zdravilo ima visoko biološko uporabnost, kar je 40-52%. Opozoriti je treba, da vnos hrane ne bistveno vpliva na njegovo biološko uporabnost in farmakokinetiko [6,7].Ugotovljeno je bilo tudi, da sočasno jemanje cefiksima z antacidi nima pomembnega učinka na takšne farmakokinetične parametre kot najvišja plazemska koncentracija zdravila (Cmax) ali čas, daljši od BMD [8,9].

Pokazalo se je, da je bilo zdravilo Cmax cefixime v serumu po zaužitju zdravila v odmerku 400 mg doseženo med 3 in 5 ur, srednji čas za doseganje najvišje koncentracije (Tmax) pa 4 ure. Koncentracije vrhov tkiva so dosežene pozneje kot v serumu, Tmax za tkiva je 6 ur [10].

V povprečju 12 do 20% cefiksima se ledvice izločajo nespremenjeno 24 ur, če jih jemlje peroralno v odmerku 200 mg, in če se intravensko daje 200 mg cefixima 24 ur z urinom, se 40,8% zdravila izloči nespremenjeno. Enak indikator za zaužitje je 21% za zdravilo, ki ga vzamemo v suspenzijo; 18% pri jemanju zdravila v kapsulah [10].

Cefiksem ustvarja visoke koncentracije v številnih organih in tkivih. V seču cefiksem ustvari koncentracije, ki so veliko več kot IPC večine mikroorganizmov, ki povzročajo UTI. Vsebino cefiksima v urinu so preiskovali pri jemanju zdravila pri 200 mg 2 p / dan. in 400 mg 1 p / dan. v 15 dneh.Petnajsti dan, 2-4 ure po zadnjem odmerku zdravila, je bila koncentracija cefiksima v urinu 29 mg / l, če jemali v odmerku 200 mg 2 p / dan. in 43 mg / l, če jih jemljete v odmerku 400 mg 1 p / dan. [11]. Skupaj z drugimi predstavniki β-laktamov ima cefiksem baktericidni učinek, ki ovira sintezo bakterijske celične stene, katerega jedro so peptidoglikani. Dejavnost zdravila je zaradi visoke afinitete za penicilin vezujoče proteine ​​(PSB) 3, 1a in 1b. Razlaga afiniteta za PSB-1b visoko protimikrobno aktivno cefiximpodobno kot drugi peroralni cefalosporini - cefaklor in cefaleksin. Pomanjkanje aktivnosti cefiksima glede na S. aureus in koagulaza-negativni stafilokoki lahko razložimo z nizko afiniteto cefiksima na PSB-2 [12-14].

Klinična učinkovitost cefixima z imp

Nezapleteni Imp

Večina kliničnih študij cefiksima pri nezapletenih UTI je bila opravljena predvsem pri bolnikih z akutnim cistitisom, saj je ta nosologija prevladujoča v strukturi nezapletenih UTI-jev, pridobljenih v skupnosti. Najpogosteje je pri zdravljenju te bolezni uporabil cefiksem v odmerku 100 mg 2 p / dan. v roku 3-7 dni.

V študiji japonskih znanstvenikov, ki je vključevala 35 žensk z akutnim nezapletenim cistitisom, so cefixima predpisali 100 mg 2 p / dan, v povprečju 3,9 dni. V 100% primerov so opazili klinično učinkovitost in izkoreninjenje patogena [15].

Interesenti so podatki primerjalnih randomiziranih študij. Tako so v Nemčiji izvedli randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo učinkovitosti enega samega odmerka cefiksima, atloksacina, ko-trimoksazola ali placeba pri zdravljenju nezapletenega UTI. Študija je vključevala 80 žensk, starih od 18 do 35 let, z nezapletenimi UTI. Bolniki so bili naključno dodeljeni eni od skupin: tistih, ki so jemali cefiksem enkrat v odmerku 400 mg, 200 mg ofloxacina, trimitoksazola 160/800 mg ali placeba.

Učinkovitost terapije je bila ocenjena po 14-17 dneh. Terapija je veljala za učinkovito v odsotnosti bakteriurije in kliničnih simptomov. V tej študiji je bilo dokazano, da je bila terapija cefiksem učinkovita pri 89,4% primerov, odlokacina v 89,4%, ko-trimoksazola v 84,2% in placeba pri 26,3% [16]. Učinkovitost zdravljenja nezapletenih UTI z fiksnim in ko-trimoksazolom so proučevali v dvojno slepem študiju, ki je vključevala 528 bolnikov,naključno razdeljeni v 3 skupine: jemanje cefixima 400 mg 1 r / dan, 200 mg 2 p / dan. in ko-trimoksazol (trimetoprim 160 mg + sulfametoksazol 800 mg) 1 tableta 2 p / dan. Po 5-9 tednih smo izvedli klinično in mikrobiološko oceno terapije. Študija je pokazala enakovredno mikrobiološko učinkovitost zdravil v vseh skupinah: uporaba 100 mg cefiksima je bila učinkovita v 100% primerov, 200 mg v 97% in ko-trimoksazol pri 98% bolnikov [17].

Ameriški znanstveniki so primerjali učinkovitost cefiksima in amoksicilina pri 565 odraslih bolnikih z nezapletenim UTI. Naključno so bili razdeljeni v dve skupini: bolniki iz 1. skupine (n = 279) so jemali cefiksem pri 400 mg 1 r / dan. 10 dni in bolniki 2. skupine (n = 286) so jemali amoksicilin v odmerku 250 mg 3 r / dan. v 10 dneh. Učinkovitost terapije je bila ocenjena 7 dni po koncu zdravljenja. Klinična učinkovitost cefiksima je bila 90%, amoksicilin 83%, eradikacijo uropatogenov so opazili pri 92% bolnikov, zdravljenih s cefiksimom, in pri 84% bolnikov, ki so jemali amoksicilin [18].

Zapleteni UTI

Pri zapletenih UTI povzroča okužbo, ki nastane v ozadju strukturnih ali funkcionalnih motenj urinskega trakta,ali proti ozadju komorbidnosti, ki vplivajo na zaščitne mehanizme mikroorganizma, in povečuje tveganje za ponovno okužbo, ponovitev ali neuspešno zdravljenje. Nosokomialni UTI, kot tudi UTI, ki jih povzročajo odporni sevi mikroorganizmov, so zapleteni. Mikrobiološke značilnosti zapletenega UTI vključujejo širši etiološki spekter, zmanjšanje vloge E. coli, večja incidenca odpornih bakterij kot nezapleteni UTI. Klinične značilnosti zapletenega UTI vključujejo nagnjenost k ponovitvi, manjša učinkovitost protimikrobne terapije.

Cefiksem so preučevali pri bolnikih s relativno blagimi oblikami zapletenega UTI - kroničnega zapletenega cistitisa in kroničnega zapletenega pielonefritisa. Za zdravljenje teh neželenih učinkov je bilo cefiksime običajno uporabljen v odmerku 200 mg pri 2 p / dan. Pri majhnem odstotku bolnikov je bil uporabljen odmerek 400 mg pri 1 p / dan. Na splošno so klinične izkušnje s cefiksem pri bolnikih s kompliciranim UTI manj kot pri nezapletenih bolnikih.

V vrsti študij je bilo ugotovljeno, da je mikrobiološka učinkovitost cefiksima pri zdravljenju zapletenega UTI znašala vsaj 69% [19-23].

Glavni uropatogeni, ki so povzročili okužbe sečil, so pripadali družini Enterobac - teriaceaeprevladujejo E. coli ki je bil med zdravljenjem odpravljen pri 155 od 223 (69,5%) bolnikov. V študiji, ki je vključevala 79 bolnikov s kompliciranim UTI, ki so vzeli 100 mg cefixima 2 p / dan. 5,9 dni je bila klinična učinkovitost zdravljenja 63%, pri 79% bolnikov pa je bilo ugotovljeno tudi izkoreninjenje patogena [15]. Podatki o študijah uporabe cefiksima v različnih nosilcih iz skupine UTI so predstavljeni v tabeli 1.

Preglednica 1. Rezultati primerjalnih študij o uporabi cefiksima pri zdravljenju UTI (povzetek podatkov)

Raziskave Tip raziskave Nosologija Režim, mg in dnevi Učinkovitost,% Zgodaj 5-17. Dan Odloženo 4-6 tednov Iravani et al., 1988 Dvojno slepi multicentrični nezapleteni UTI (n = 172) in zapleteni UTI (n = 20) Cefixime 400 1 p / dan. 10 dni 92 * 91 * Amoksicilin 250 3 p / dan. 10 dni 84 * 88 * Leveinstein et al., 1986 Dvojno slepi nezapleteni UTI Cefixime 400 2 p / dan. 10 dni 100 ** Cefixime 200 2 p / dan. 10 dni 97 ** Co-trimoksazol 160/800 2 p / dan. 10 dni 98 ** Asbach HW, 1991 Dvojno slepi, s placebom nadzorovani, nezapleteni UTI Cefixime 400, enkrat 89,4 * Ofloxacin 200 enkrat 89,4 * Ko-trimoksazol 160/800 enkrat 84,2 * Placebo enkrat 26,3 * Hoberman et al., 1999 Naključno kontrolirani nezapleteni UTI pri otrocih s Cefiximeom 8 mg / kg 1 vročino / dan.14 dni 100 ** 95,4 * Cefotaksim 100 ** 92,8 * Opomba: * - kompleksna klinična in mikrobiološka ocena, ** - mikrobiološka učinkovitost

Uporaba cefiksima kot korak komponento antibiotično zdravljenje

Ena od prednosti cefiksima je možnost njegove uporabe kot ustnega dela med postopno antibiotično terapijo z UTI.

V randomiziranem nadzorovanem preskušanju so španski znanstveniki primerjali učinkovitost korakovnega zdravljenja za akutni nezapleteni pielonefritis z zdravljenjem s cefiksimom 7 in 14 dni [24]. Študija je vključevala 304 žensk, ki so prejele eno intravensko injekcijo 1 g ceftriaksona in nato naključno razdeljene na skupine: bolniki prve skupine (n = 153) so po injekciji prejeli 400 mg cefixima 1 p / dan. 7 dni in bolniki 2. skupine (n = 151) so jemali cefiksem pri 400 mg 1 p / dan. v 14 dneh. 96,6% primerov je bilo ugotovljenih E. coli. Klinično in mikrobiološko učinkovitost zdravljenja so ocenjevali po 10-15 dneh in 4-6 tednih. Mikrobiološka učinkovitost je bila dosežena pri 79% primerov pri bolnikih iz 1. skupine in v 75.2% primerov v 2. skupini.Klinično učinkovitost zdravljenja je bila zabeležena pri 92,2% primerov pri bolnikih iz 1. skupine in pri 92,7% bolnikov v 2. skupini [24].

V multicentrični randomizirani klinični študiji je bila potrjena učinkovitost in varnost samega dajanja cefiksima in njegova uporaba kot peroralna komponenta postopnega antibakterijskega zdravljenja UTI, skupaj s povišanjem temperature [25]. Študija je vključevala 306 otrok, starih od 1 meseca do 2 let, z UTI, ki jih spremlja zvišana telesna temperatura. Bolniki so bili razdeljeni v skupine: 1 - ki so jemali cefiksem v odmerku 8 mg / kg 1 p / dan. 14 dni in 2 - ki so prejemali intravenski cefotaksim pri 200 mg / kg / dan. (dnevni odmerek je bil razdeljen na 4 administracije) 3 dni ali dokler je rektalna temperatura v 24 urah pod 38 ° C, je bila ta skupina bolnikov prejela peroralni cefiksem (do zdravljenja je bil dosežen 14 dni). Sterilnost urin pri bolnikih iz 1. skupine je bila dosežena po 25 urah po začetku zdravljenja, v 2. skupini pa po 24 urah. V 6 mesecih po koncu zdravljenja so opazili klinične in mikrobiološke simptome ponovitve okužbe pri 5,3% otrok, ki so prejemali peroralni cefiksem,in pri 8,5% otrok, ki so prejemali korensko terapijo. Epizode asimptomatske bakteriurije so opazili pri 1 bolniku, ki je prejemal oralno terapijo in pri dveh otrocih, ki so prejeli korensko zdravljenje. 6 mesecev po zdravljenju so opazili morfološke spremembe ledvic pri 9,8% otrok, ki so jemali cefiksem peroralno in pri 7,2% bolnikov, ki so prejeli korensko zdravljenje [25].

Odpornost proti antibiotikom uropatogeni E. coli do cefixima

Zaradi dejstva, da uropatogennaya E. coli je v veliki večini primerov vzročni dejavnik UTI, je treba posebno pozornost nameniti nadzoru odpornosti proti protimikrobnim mikroorganizmom tega mikroorganizma [26-27].

Na podlagi razpoložljivih tujih in domačih podatkov je mogoče sklepati, da je stopnja odpornosti na cefixime glavnega povzročitelja zdravil, pridobljenih v skupnostih, nizka. E. coli v različnih državah (tabela 2).

Dobljeni podatki nam omogočajo, da sklepamo, da je variabilnost frekvence izolacije uropatogenih sevov E. coliodporen na cefiksem v različnih državah. Kljub temu pa je v Rusiji minimalni odpor tega patogena na cefiksem, kar nam omogoča, da priporočamo njegovo uporabo za zdravljenje bolnikov, ki trpijo zaradi pretežno pridobljenih oblik okužb z UTI.V pogojih naraščajoče odpornosti povzročiteljev UTI na tradicionalno uporabljena antibakterijska zdravila postane cefiksim (Ceforal Solutab) eden od prvih izbirnih antibiotikov za zdravljenje NIMP.

Literatura 1. Foxman B. Epidemiologija okužb sečil: incidenca, obolevnost in ekonomski stroški. Am J Med 2002; 113 (Suppl 1A): 5S-13S 2. Brufitt W, Hamilton-Miller JM. Profilaktični antibiotiki za ponavljajoče se okužbe sečil. J Antimicrob Chemother 1990; 25 (4): 505-12. 3. Rafalskiy V., Khodnevich L. Eur Urol 2008; 3 (Suppl): 267 4. Naber KG et al. Študija primera za bolnike s cistitisom: posledice za empirično terapijo. Eur Urol, 2008. 54 (5): 1164-75. 5. TE Bjerklund Johansen. NAUTI: posodobitev, 24. letni kongres EAU 2009 6. Faulkner RD, Yocobi LA, Barone JS, Kaplan SA, Silber BM, al. e: Farmakokinetični profil cefiksima pri človeku. Pediatrična infekcijska bolezen 1987b, 6: 963-970. 7. Faulkner RD, Fernandez P, Lawrence G, Falcowski AJ, Weiss AJ, al. e: Absolutna biološka uporabnost cefiksima pri moških. Journal of Clinical Pharmacology 1988d; 28: 700-706. 8. Healy D, Sahai J, Sterling L, Polk R, Racht E: Vpliv antacidov, ki vsebujejo ar / mg, (a) na farmakokinetiko (pk) cefiksima (c). Klinična farmakologija in terapija 1989; 45: 164. 9. Cefalosporini in sorodni antibiotiki. Podatki o drogah in primerjava. St. Luis, 2007: 1930 10. Brogden RN, Campoli-Richards DM: Cefixim. Pregled njegove antibakterijske aktivnosti, farmakokinetičnih lastnosti in terapevtskega potenciala. Droge 1989; 38: 524-550. 11. Faulkner RD, Bohaychuk W, Desjardings RE, Look ZM, Haynes JD et al .: Farmakokinetika cefixima po dnevnem in dvakrat na dan doziranje v stanje dinamičnega ravnovesja. Journal of Clinical Pharmacology 1987a, 27: 807-812. 12. Matsumoto Y, Kojo H, Kamimura T, Mine Y, Goto S, al. e: mehanizem delovanja cefiksima, novega peroralnega cefalosporina. Kemoterapija 1985; 33: 123-133. 13. Neu HC: in vitro delovanje novega β-laktamaznega stabiliziranega cefalosporina, cefiksima v širokem spektru. Pediatrična nalezljiva bolezen 1987; 6: 958-962. 14. O'Grady FW, Cowlishaw WA, Eley AR, al. e: Turbidometrične študije o rasti aerobnih in anaerobnih bakterij. 14. mednarodni kongres kemoterapije, Kjoto, 23.-28. Junij 1985 Japonska konvencija, INC 1985 Celoten seznam referenc najdete na spletni strani. //www.rmj.ru

Tabela 2. Uropatogena odpornost E. coli do cefixima (povzetek podatkov) Leto državnega nosilca Število odpornih mikroorganizmi,% Referenca Španija Nezapleteni IMP 2005 4.2 [28] Španska ambulanta IMP 2008 3.4 [29] Rusija Nezdružena IMP 2006 ≤5 [30] 2008 0 [31] Nemčija Nenavaden in zapleten IMP 2005 2.6 [32]

Pustite Komentar