Roakkutan pri zdravljenju aken: standardni režimi zdravljenja in nov režim z majhnim odmerkom

A.N. Lviv, A.V. Kirilyuk

MMA poimenovana po I.M. Sechenov

Pred približno 25 leti so se v svetovni znanstveni literaturi pojavila prva poročila o možnosti peroralne uporabe izotretinoina (13-cis-retinoinska kislina - Roaccutane, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Švica) za zdravljenje težkih aken. Terapevtski zmag te tehnike v kompleksnih vnetnih in skleroznih oblikah aken in drugih dermatoz (npr. Rozacea) je potrdil številna nenehno naraščajoča število trdnih publikacij iz leta v leto, ki so z vidika dokazov na osnovi medicine omogočili zanesljivo ovrednotenje klinične učinkovitosti zdravila, pa tudi njegovo objektivizacijo prenosljivost in jasen obseg indikacij in kontraindikacij. Katere so trenutno uveljavljene načeli sistemske terapije za akne pri roakutanu in kakšni so možni načini spreminjanja dobro znanih shem? Preden odgovorimo na to vprašanje, se obrnemo na edinstvene citoregulatorne in farmakokinetične lastnosti zdravila, ki v večini primerov v skladu s sodobnimi indikacijami in posameznimi situacijami v večini primerov omogočajo, da jo takoj obravnavamo kot zdravilo prve linije za začetno zdravljenje aken.Do začetka sedemdesetih let 20. stoletja so se v specializirani literaturi začele pojavljati podatki o prisotnosti izrazitih regulativnih lastnosti glede na lojnice žive živali in ljudi v enem od cis derivatov retinoinske kisline. Nekaj ​​let kasneje je bila ta droga uvedena v klinično prakso pod mednarodnim imenom izotretinoin (13-cis izomer retinoinske kisline), patentirana kot Roaccutane (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Švica). Preučevanje edinstvenih lastnosti zdravila je bilo posvečeno velikemu številu del po vsem svetu. Roakkutan, ki sodeluje z jedrskimi receptorji, je vplival na procese diferenciacije celic žlez lojnice, kar povzroči izrazito zmanjšanje velikosti lojnic, zatiranje aktivnosti in močno zmanjšanje izločanja sebuma [2, 7]. Glede na odmerek in trajanje uporabe zdravila, sebostatski učinek doseže 90% začetne ravni. Poleg tega ima zdravilo Roaccutane zmeren imunomodulatorni učinek in ima blag protivnetni učinek. V tem pogledu je zdravilo Roaccutane hitro postalo prva droga na svetu za zdravljenje hudih (konglobobnih, flegmonoznih in cističnih) oblik aken [1,2,4,5,8,8,10, 11].Trenutno je zdravilo predpisano tudi za blažje oblike aken (zlasti zaradi hudih psiho-čustvenih motenj, socialne nepravilnosti, pa tudi ob prisotnosti nagnjenosti k oblikovanju brazgotin itd.), Kar je posledica znatnega izboljšanja kakovosti življenja bolnikov v ozadju učinkovite terapije. Slednje je posredna potrditev dejstva, da pogosto koristi, ki izhajajo iz uporabe roakkutana v katerikoli skupini bolnikov, precej presegajo morebitno tveganje [2,6,12]. Lahko rečemo, da je zaradi preučevanja mehanizmov delovanja roakkutana patogeneza aken v mnogih pogledih postala jasna. Kot veste, je izhodišče za akne genetsko določena preobčutljivost hyperandrogeny ali sebocitov na derivate testosterona. Končno, to ozadje določa vodilno vrednost štirih dejavnikov: folikularna hiperkeratoza, hipertrofija lojnic z njihovo hipersekretijo, mikrobna hiperkololizacija in vnetni odziv. Patogenetsko veljavnost in učinkovitost uporabe roakkutana določada to drogo prizadene v različnih stopnjah, vse dele patogeneze aken [9,13].

Standardni terapevtski režimi
Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 0,5 mg / kg na dan. Kot kažejo več kot deset let izkušenj z Roakkutanom, več kot 200 bolnikov z zmerno hudo (resnostjo aken II-III) in pretežno hudo (resnost akne IV) obliko aken (n = 213, 133 moških, 80 žensk), je optimalni začetni odmerek 0,75 mg / kg [1,2]. Zagotavlja hitrejši terapevtski učinek z minimalnimi stranskimi učinki. Pri mladih bolnikih se lahko zdravljenje začne z odmerkom zdravila 1,0 mg / kg na dan, kar omogoča hitro doseganje celotnega odmerka. Prilagoditev odmerka se ponavadi izvaja 3-5 tednov po začetku zdravljenja, odvisno od učinka in tolerance zdravila. Pri večini bolnikov je do konca 1. - začetka drugega tedna zdravljenja opažen poslabšanje kožnega procesa, ki sestoji predvsem iz povečanja števila izpuščaj. Slednji ni razlog za zmanjšanje dnevnega odmerka, saj se poslabšanje kmalu zmanjša. Po doseganju stabilnega pozitivnega terapevtskega učinka se dnevni odmerek lahko prilagodi vzdrževanju (0,1-0,3 mg / kg).Trajanje zdravljenja z izotretinoinom je običajno najmanj 4 mesece in običajno 6-8 mesecev (s skupnim odmerkom 120-150 mg / kg). Stabilnost rezultatov zdravljenja in odsotnost ponovitve so v veliki meri odvisni od doseganja navedenega odmerka sevanja. Torej, po naših izkušnjah, je celotna klinična učinkovitost zdravljenja bolnikov s konglomeratnimi aknami (z lokalizacijo poškodb na koži obraza in telesa) po 8 mesecih zdravljenja dosegla 92%, pri dolgoročni prognozi pa je bil poznejši ponovitev bolezni le 5,6% bolniki te podskupine. Pogosto se moramo soočiti s situacijo, ko se dermatologi izogibajo imenovanjem Roakkutana, ki se boji njegovih domnevno izraženih neželenih dejanj. Po našem mnenju so te skrbi pretiravane. Koristi roakkutana so veliko večje od tveganja. Morebitne neželene učinke sistemskega izotretinoina je treba jasno razumeti in biti obveščeni o načinih, kako jih odpraviti. Naša opažanja kažejo, da so neželeni učinki neizogibni zaradi obraznega dermatitisa in kemilitisa. Redko opazili suhost v nosu, "suh" blefaro-konjunktivitis, blago epizodno mialgijo med vadbo.Odstopanja v laboratorijskih parametrih (predvsem v obliki povečanega ALT in AST) niso vedno opazna, so običajno nestabilna in se normalizirajo tudi brez zmanjšanja dnevnega odmerka zdravila. Izotretinoin ima močan teratogeni učinek. Vsaka ženska v rodni dobi, ki je prejela zdravilo, mora uporabljati učinkovito kontracepcijo en mesec pred zdravljenjem v celotnem obdobju zdravljenja in tudi v enem mesecu po njegovem zaključku. Ne strinjamo se z mnenjem o nerazumnem, po našem mnenju prepovedi nosečnosti 2 leti po koncu Roakkutana. Slednje se lahko očitno pripisuje neutemeljenemu, popolnoma mehaničnemu prenosu navedenega obdobja (2 leti) iz navodil za uporabo drugih retinoidov, etretina in acitretina, ki se trenutno uporabljajo. Dejstvo je, da je izračun obdobja obvezne kontracepcije, priporočene po koncu zdravljenja, temeljil na podatkih o razpolovnem času retinoida: odstranitev 99% zdravila iz telesa traja čas, ki je enak polmeru življenja. Razpolovni čas etretinata je približno 100 dni, kar povzroči obvezno kontracepcijo 2 leti.Razpoložljivost acitretina v povprečju traja le 2 dni, vendar je treba upoštevati, da lahko v človeškem telesu acitretin esterificira tvorbo etretinata. V zvezi s tem se po prekinitvi zdravljenja z acitretinom določi časovno obdobje, med katerim se je treba izogibati nosečnosti, tudi za obdobje dveh let [7]. Razpolovna doba izotretinoina (roakkutana) je v povprečju 19 ur, razpolovni čas njegovega glavnega presnovka 4-okso-izotretinoina je v povprečju 29 ur. Dolgotrajne krožeče teratogene snovi v telesu niso oblikovane, endogene koncentracije retinoidov se obnovijo približno 2 tedna po koncu jemanja zdravila Roaccutane. V tem primeru se zdi obdobje obvezne kontracepcije v trajanju 4 tednov po koncu zdravljenja razumno zadostno. Kljub temu priporočamo podaljšanje prepovedi nosečnosti do 2 meseca po koncu zdravljenja, kar sovpada z mnenjem uglednih nemških dermatologov [10]. Pri ženskah je treba zdravljenje z zdravilom Roaccutane začeti 2. in 3. dan naslednjega običajnega menstrualnega ciklusa.Pred začetkom zdravljenja se morajo bolniki zavedati ustreznih varnostnih ukrepov in morebitnih posledic v pisni obliki. Če ženska zanosi med jemanjem izotretinoin ali v mesecu po odpovedi - veliko tveganje za hude malformacije organov in sistemov pri plodu (predvsem osrednji živčni sistem in srčno-žilni sistem). Izotretinoina se v obdobju hranjenja ne sme dajati ženskam. Drugi neželeni učinki zdravila Roakcutane, kot so že omenjeni, so ponavadi slabo izraženi in odvisni od odmerka, ki na koncu zdravljenja popolnoma nazadujejo. Kljub temu, da terapije za preprečevanje retinoid heilitis, retinoid dermatitis obraza, retnoidnimi "suhih" konjunktivitis bolnikov zaželenih priporočamo uporabo različnih vlažilci in blažila droge (balzam za ustnice, pomirjevalna kreme, vlažilne kapljice za oko v skladu s "umetne solze", itd .).

Načrti z majhnimi odmerki
V zadnjem času se je v povezavi s širjenjem indikacij uporabe roakkutana v tuji znanstveni in praktični literaturi aktivno razpravljalo o vprašanju tako imenovane metode "majhnih odmerkov" in "ultra majhnih odmerkov".Opozoriti je treba, da so bili pri standardnem odmerjalnem režimu v zaključnih fazah zdravljenja uporabljeni majhni odmerki zdravila (0,1-0,3 mg / kg ali 10 mg na dan), medtem ko so farmakokinetične lastnosti zdravila (razpolovna doba glavnega presnovka - v povprečju 30 ur) dovoljeno uporabljati tako dnevno kot občasno, npr. vsak drugi dan. Kot kažejo tuje in lastne izkušnje, lahko Roakkutan neposredno uporabimo pri nizkih odmerkih v številnih pogojih, vključno s hudo seborrhejo, povezano z blagimi aknami, boleznimi iz skupine decalvacijskih folikulitisov, ekosorbiranimi aknami in različnimi resnimi aknami, pod pogojem, da so psihološki razpoloženje bolnikov za zdravljenje s sistemskimi retinoidi. Opozoriti je treba, da v mnogih državah empirično uporabljajo številni dermatologi in kozmetologi po vsem svetu v praksi nizke odmerke roakkutana, vendar praktično niso bile opravljene nobene klinične študije, ki bi temeljile na načelih zdravil, ki temeljijo na dokazih. V glavnem pri razvrstitvi majhnih odmerkov v tako imenovano "problematično kožo" v tujini se razlikujejo naslednji štirje pristopi [14,16,21,22,24]: 1) dajanje zdravila Roaccutan v odmerku 10 mg na dan, ne glede na telesno masopribližno 4 tedne; nato 10 mg vsakih 5 dni na teden; nato 10 mg vsakih 3 dni na teden; nato 10 mg vsakih 2 dni na teden; nato 10 mg enkrat tedensko, s postopnim prilagajanjem odmerka, ki se izvaja mesečno; 2) 5 mg na dan, ne glede na telesno težo, za dolgo časa; 3) 2,5 mg na dan, ne glede na telesno težo za dolgo časa; 4) 2,5 mg na dan dvakrat tedensko dolgo časa. Od vseh predlaganih shem se zdi, da je prva metoda uporabe nizkega odmerka roakkutana, ki so jo v letih od 1991 do 2004 razvili G. Plewig in sodelavci [21,22], najprimernejši. V skladu z njihovimi podatki je ena od študij vključevala 28 bolnikov s resnostjo III in IV aken, ki so prejeli izotretinoin v standardnem odmerku po 0,5 mg / kg na dan 6 mesecev. V drugi študiji so bolniki prejeli ultra majhne odmerke izotretinoina od 10 do 5 mg na dan, kot tudi 2,5 mg dvakrat na teden 6 mesecev. V prvi skupini smo potrdili učinkovitost terapije: število osipnih elementov se je zmanjšalo, kot indikator terapevtske učinkovitosti se je zmanjšalo število folikularnih elementov, zmanjšala se je kolonizacija P. aken in se zmanjšalo izločanje sebuma.V drugi študiji je bila učinkovitost zabeležena tudi pri glavnih kliničnih parametrih, pri zmanjšanju ravni seboreje in količini P. aken. Tako so podatki pokazali učinkovitost nizkih odmerkov izotretinoina za zdravljenje seboreje, trajnih aken ter vzdrževalno terapijo pri bolnikih s hujšimi oblikami aken, zdravljenih z višjimi odmerki, in za zdravljenje bolnikov z različno hiperplazijo lojnic (22). Po naših izkušnjah smo tudi pokazali dober učinek pri njegovi uporabi pri bolnikih z zmerno težkimi aknami. V tem primeru je stopnja odmerka pri uporabi nizkodmernih programov Roakkutan lahko 15, 7,5 in celo 1 mg / kg telesne mase, kar popolnoma zmanjša trenutno razumevanje potrebe po izračunu kot pomembno smernico za klinično učinkovitost zdravljenja z zdravilom Roaccutane. V celoti podajamo podatek, ki ga je navedel ta avtoritativni avtor o neobveznosti izračunavanja odmerka tečaja v klinični praksi. Kombinirana terapija z nizkimi odmerki izotretinoina v kombinaciji z drugimi sistemskimi ali lokalnimi pripravki za zdravljenje aken se zdi tudi zelo privlačen predmet pozornosti dermatologov.Skupina raziskovalcev [19] je ocenila učinkovitost zdravljenja bolnikov z aknami z nizkimi odmerki izotretinoina v kombinaciji s ciproteron acetatom. 27 bolnikov je bilo zdravljenih 12 tednov 0,05 mg / kg / dan. izotretinoin (10 bolnikov) ali 50 mg / dan. ciproteron acetat (8 bolnikov) ali z dvema zdraviloma hkrati v istih odmerkih (9 bolnikov). Študija je pokazala, da je bila klinična učinkovitost pri vseh skupinah približno enaka, vendar je bilo povečano raven trigliceridov, ki ga povzroča izotretinoin, veliko manj pogosto pri sočasni uporabi antiandrogenske terapije. Obetavna usmeritev je uporaba majhnih odmerkov roakkutana pri bolnikih s pozno vztrajno obliko aken (akne adultorum). V študiji, ki jo je opravil R. Marks, je bila potrjena učinkovitost zdravljenja bolnikov s pozno obliko aken pri starosti 30-60 let z nizkimi odmerki izotretinoina v odmerku 0,25 mg / kg na dan v trajanju 6 mesecev. V ozadju terapije so bolniki opazili regresijo aken, vztrajno remisijo v 36 mesecih po zdravljenju in zelo dobro toleranco za zdravljenje.Med delom je bila v primerjavi z uporabo zunanjih oblik retinoidov in benzil peroksida ugotovljena učinkovitost uporabe nizkih odmerkov izotretinoina v skupini bolnikov z akutnimi akni. Uporaba izotretinoina v standardnem načinu povzroča znatno večje število neželenih učinkov (suha koža, kemilitis, spremembe v biokemijskih parametrih), kar je bil eden od razlogov za prekinitev zdravljenja z izotretinoinom pri nekaterih bolnikih v tej skupini [18]. Eno ključnih vprašanj pri uporabi majhnih odmerkov zdravila Roaccutane je, kako dolgo lahko takšno zdravljenje opravite v varnem načinu? Ni skrivnost, da lahko dolgoročna uporaba sistemskih retinoidov v standardnih ali visokih odmerkih povzroči spremembe v biokemičnih označevalcih kostnega tkiva in toksičnih učinkih na kostno tkivo (zgodnje zapiranje rastnih območij). Glede režima z nizkimi odmerki je bil ta pogled zavrnjen. Trifirò G. in Norbiato G. sta raziskali razmerje med markerji različnih vrst kolagena in izločevalnimi parametri kostne resorpcije pri 10 mladostnikih, starih 17-19 let, ki so prejemali zdravljenje z nizkimi in srednje velikimi odmerki zdravila Roaccutane [23].V ozadju dobrega kliničnega učinka je bil ugotovljen učinek izotretinoina na kolagen tipa I brez kakršnih koli sprememb v biokemičnih indeksih, ki odražajo stanje kosti. Glede na to dejstvo se lahko kot hipoteza domneva, da zdravljenje bolnikov z aknami z nizkimi odmerki izotretinoina v daljšem časovnem obdobju lahko prispeva ne le k zmanjšanju vnetnih elementov aken, temveč tudi na pomembnem zmanjšanju brazgotin (post-akna). Nedvomno zanimanje je uporaba majhnih odmerkov roakkutana v psihosomatiziranih oblikah aken, kožni proces, v katerem ni vedno v korelaciji z resnostjo duševnih motenj. Tako so v študiji Ng C.H. Schweitzer I. (2003) s potrjeno povezavo motenj depresijskega spektra in različnih vrst aken dinamiko opazili med zdravljenjem z majhnimi odmerki roakkutana ne le iz kožnega procesa, temveč tudi iz psihopatoloških simptomov [20]. V tem kontekstu se lahko sklicujemo tudi na prednostne podatke o vključitvi majhnih odmerkov sistemskega izotretinoina v terapevtski kompleks v ekoriirane akne [3,17].Pri vseh bolnikih z akutnimi akni, ki so se razvili v okviru psihopatološkega simptomskega kompleksa nadvrednotljivih hipohondrijskih lepot (n = 28, 25 žensk, 3 moških, povprečna starost 25,1 ± 2,3 let) v dermalnem statusu, je fenomen samouničenja prevladal nad pojavom akne vulgaris. Na prvi stopnji smo predpisali zdravljenje z uporabo psihotropnih zdravil - atipičnih antipsihotikov (risperidon 2-4 mg / dan, olanzapina 2,5-10 mg / dan itd., 6-8 tednov) in antidepresivov (SSRI - fluoksetin 40 mg / dan, sertralin do 100 mg / dan itd., 6-8 tednov). Kasneje je bil roakkutan predpisan pri začetnem odmerku, ki je bil zadosten za lajšanje minimalnih manifestacij aken pri hitrosti 0,3 mg / kg in nato zmanjšal na 0,15-0,1 mg / kg na dan. Po doseženem trajnem kliničnem izboljšanju se je prešel na občasno dajanje 10 mg roakkutana vsak drugi dan. Trajanje zdravljenja je trajalo 4-6 mesecev. V postopku kombiniranega zdravljenja so opazili pozitivno dinamiko v obliki regresije komedonov, papul, pustul in seboreje. Zaradi odsotnosti pojavljanja novih elementov aken in zmanjšanja psihopatoloških simptomov se je število samozdravitev zmanjšalo. Celotna klinična učinkovitost je bila 78,2%. Nizke doze roakkutana so dobro prenašale.Pojav retinoidnega dermatitisa je bil bistveno manj izrazit v primerjavi z zdravljenjem po standardnih režimih roakkutana. Vsi bolniki, ki so 2. in 3. dan zdravljenja razvili simptome retinoidnega dermatitisa (še posebej zaskrbljeni zaradi učinkov kemilitisa, suhega in luskanja kože obraza), je približno polovica bolnikov imela zmerno suho kožo v rokah v času 1-2 mesecev zdravljenja. Tako je izotretinoin s sistemsko uporabo v majhnih odmerkih zadosten za lajšanje sprememb v koži v ozadju v primeru izornih aken in v kombinaciji z antipsihotično terapijo bistveno izboljša kakovost zdravljenja bolezni. Še en model za uporabo režima z majhnim odmerkom je dermatoza, ki spada v skupino inverznih aken: decalvacijskega folikulitisa dlakave lasišča, ki jo nekateri avtorji štejejo za izbrisano različico vzdrževanja in spodkopavanja folikulitisa in Hoffmannovega perifolikulitisa. Bolezen ima patogenezo, podobno akni, se razlikuje po izredno torpidnem poteku, je odporna na sistemsko antibiotično terapijo in zunanje retinoide, hkrati pa je proces pogosto zamegljen, subkliničen, zato je imenovanje standardnih odmerkov roakkutana neutemeljeno.Obstaja samo ena izkušnja z zdravljenjem tega stanja v skladu z obravnavano inovativno shemo. Na koncu je treba opozoriti, da kljub zmanjšanju neželenih učinkov z izotretinoinom z majhnimi odmerki, njegova teratogenost in posledično kontracepcijo za celotno obdobje zdravljenja in mesec po tem, ko ostane konstantno dejstvo. Upoštevati je treba, da podaljšanje obdobja zaužitja zdravila tudi pri majhnih odmerkih povzroči povečano tveganje za nosečnost, tudi z ustrezno kontracepcijo [15]. Zato na podlagi podatkov iz literature in številnih lastnih opazovanj verjamemo, da je Roaccutane še vedno najbolj patogenetsko veljavno sredstvo za zdravljenje zmernih in posebno hudih oblik aken, ki ima stalni visoki terapevtski učinek z minimalnimi in dobro kontroliranimi stranskimi učinki. Uporaba nizkih in zelo nizkih odmerkov izotretinoina za zdravljenje bolnikov z različnimi oblikami aken je nova in obetavna metoda. Tak pristop omogoča ne samo zmanjšanje možnih učinkov standardne terapije in razširitev terapevtskih možnosti,ampak tudi znatno optimizira farmakoekonomske kazalnike za zmanjšanje stroškov zdravljenja z zdravilom Roaccutane.

Literatura

  1. Samgin M.A., Gromova S.A., Kolesnikov Yu.Yu. // Vestn Dermatol Venerol, 1989; 56-60
  2. Samgin M.A., Lvov A.N., Potekaev N.S. et al. // Ross Journal of Skin Veins Bol 2002, 3, 60-65
  3. Lvov A.N., Samgin M.A. Izkrvana jegulja: prva izkušnja z zdravljenjem z nizkim odmerkom roakkutana // Povzetki poročil ruskega nacionalnega kongresa "Človek in zdravila". - Moskva, 7-11. April 2003 52
  4. Skripkin Yu.K., Kubanova A.A., Samsonov V.A. et al. // Vestn der Matol venerol, 1994; 2: 3-6
  5. Shakhtmeister I.Ya., Pokryshkin V.I., Pisarenko M.F. // Vestn Dermatol 1984; 3: 26-31
  6. Chu A; Cunliffe WJ // J. Eur Acad Dermatol Venereol, 1999 May, 12: 3, 263
  7. Geiger JM; Saurat JH // Dermatol Clin, 1993 Jan, 11: 1, 117-29
  8. Kindmark A, et al // Acta Derm Venereol, 1998, 7. julij 24-24
  9. Leyden JJ // J Am Acad Dermatol 1998 avgust, 39: 2 Pt 3, S45-9
  10. Orfanos CE // Dermatologija, 1998, 196: 1, 140-7
  11. Plewig G., Jansen T. Isotretinoin. // In: Fortschritte der praktischen dermatologie und Venerologie - Springer - Berlin, 1994; str. 280-284
  12. Wessels F. // S Afr Med J, 1999 Jul, 89: 7 Pt 2, 780-4
  13. Wiegand uw. J Am Acad Dermatol, 1998 Aug, 39: 2 Pt 3, 8-12
  14. Amichai B, Shemer A, Grunwald MH. Nizki odmerek izotretinoina pri zdravljenju aken vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2006 Apr; 54 (4): 644-6.
  15. Benifla JL, Ville Y, Imbert MC, Frydman R, Thomas A., Pons JC. Doziranje retinalnih tkiv v fetusih. Eksperimentalna raziskava retinoina (roakkutana) in nosečnost. // Fetal Diagn Ther. 1995 Maj-Jun, 10 (3): 189-91
  16. Dreno B, Daniel F, Allaert FA, Aube I. Akne: med leti 1996 in 2000. // Eur J Dermatol. 2003 Mar-Apr; 13 (2): 166-70.
  17. Lvov A.N., Samgin M.A. Izotretinoin za ekstremne akne: prva izkušnja zdravljenja // JEADV, abstr. 12. kongresa EADV, 15.-15. Okt. 2003, Barcelona. Španija - str.168
  18. Marks R. Acne in njegovo vodenje po starosti 35 let. // Am J Clin Dermatol. 2004; 5 (6): 459-62.
  19. Marsden JR, Lus MF, Ford GP, Shuster S. Acne do izotretinoina. // Br J Dermatol. 1984 Jun, 110 (6): 697-702
  20. Ng CH, Schweitzer I Povezava med depresijo in izotre-tinoinom v aknih. // Aust N Z J Psihiatrija. 2003 februar; 37 (1): 78-84.
  21. Plewig G, Hennes R, Maas B, Mack-Hennes A. Obnašanje remisije po nizkokompatibilnih 13-cis-retinojskih kislinah v papulopustičnih aknah // Z Hautkr. 1986 1. september; 61 (17): 1205-10.
  22. Plewig G. Isotretinoin Terapija: Wann, je bil, wie? // In: Fortschritte der praktischen dermatologie und venerologie 2004 (Hrsg. G. Plewig, P. Kaudewitz, C. A. Sander) - Springer Berlin Heidelberg - 2005, str. 245-258
  23. Trifir G, Norbiato G. N-telepeptid tipa I kolagena v ado-lezencih, ki prejemajo peroralne izotretinoinske forsevere akne. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002 Jan, 15 (1): 35-9.
  24. Zouboulis CC. Obstajajo vprašanja, ki vplivajo na prihodnje smeri za zdravljenje aken. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001; 15 Suppl 3: 63-7.

Oglejte si video: Moje akne zgodba, Aknenormin a vše kolem něj

Pustite Komentar