Neuroendokrine gastroenteropankreati─Źne tumorje

Incidenca

Gastroenteropankreaticheskie nevroendokrini tumorji (GEP mre┼żice) so raznolika skupina tumorjev, ki izhajajo iz nevroendokrinih celic zarodka ─Źrevesni cevi, najpogostej┼íi strani primarnega lezije na sluznici ┼żelodca, tankega in debelega ─Źrevesa, danke ali trebu┼íne slinavke.

Stopnja pogostnosti se je v zadnjem letu znatno pove─Źala - od 3,0 primerov na 100 tiso─Ź ljudi na leto do 5,25 primerov na 100 tiso─Ź ljudi na leto. Raz┼íirjenost je trenutno 35 na 100 tiso─Ź ljudi na leto. Najnovej┼ía analiza baze SEER ZDA (nadzoru, epidemiologiji in kon─Źnih rezultatih - pre┼żivetje, epidemiologija in kon─Źni rezultati) prikazuje incidenca nevroendokrinih tumorjev so iz tankega ─Źrevesa (tako imenovani klasi─Źni karcinoidni) 0,95 na 100 tiso─Ź ljudi na leto, danka -. 0 , 86 na 100 tiso─Ź ljudi na leto, trebu┼ína slinavka - 0,32 na 100 tiso─Ź ljudi na leto in ┼żelodec - 0,30 na 100 tiso─Ź ljudi na leto.

Neuroendokrine GEP tumorje se lahko razvijejo v kateri koli starosti, najve─Źja incidenca bolezni pa po 50 letih. Izjema so karcinoidi iz dodatka, ki se pogosto pojavijo v starosti ~ 40 let.Celotna incidenca nevroendokrinskih tumorjev pri mo┼íkih (5.35) je nekoliko vi┼íja kot pri ┼żenskah (4.76).

Pri bolnikih s dednim sindromom ve─Ź endokrinih neoplazij tipa I (MEN-I) ali von Hippel-Lindau (VHL) se lahko nevroendokrinski tumorji GEP klini─Źno manifestirajo 15 let prej kot pri bolnikih s sporadi─Źno obliko te vrste tumorja.

Diagnoza

Bolnike s klini─Źnimi simptomi, zna─Źilnimi za nevroendokrine tumorje HEP, je treba na tem podro─Źju nasloviti na specializirani center. Histolo┼íka diagnoza se opravi na podlagi vzorcev tkiva, pridobljenih iz metastatskih ┼żari┼í─Ź z endoskopsko biopsijo, z odprto kirurgijo ali z biopsijo trefina.

Kljub dejstvu, da je dru┼żina nevroendokrinskih tumorjev NE-HEP raznolika skupina, imajo vsi skupne histokemi─Źne lastnosti in imunoreaktivnost s tako imenovanimi "pan-nevroendokrinimi" ozna─Źevalci, vklju─Źno s kromograninom-A in sinaptofizinom. Proliferativni potencial je treba dolo─Źiti z barvanjem za oznako proliferacije Ki-67 (MIB-I).

Odvisno od klini─Źnih simptomov se lahko v vzorcih tkiva dolo─Źijo specifi─Źni hormonski markerji.Vendar se moramo zavedati, da izra┼żanje hormonov in aminov v tkivih ni vedno v povezavi s stopnjo njihovega krvnega obtoka. Vse bolnike je treba dolo─Źiti v plazemskega nivoja primarnega tumorja hormon chromogranin A. Poleg tega glede na potrebo po raziskavi klini─Źne simptome drugih markerjev, na primer 5-hydroxyindoleacetic kisline v urinu v karcinoidnega sindroma, gastrin z Zollinger-Ellisonovega sindroma in insulinom / proinzulina z hipoglikemi─Źnega sindromom . V nekaterih primerih boste morda potrebovali dinami─Źne stimulativne teste (test s postom za diagnozo insulinomov, sekretin test za diagnozo gastrroma itd.).

Staging in dejavniki tveganja

Neuroendokrinski tumorji, ki se pojavljajo v razli─Źnih anatomskih delih prebavnega sistema, so tumorji, ki se razlikujejo po svojih biolo┼íkih lastnostih in klini─Źni sliki (tabela 1). Leta 2000 je bila odobrena klasifikacija WHO (Talitsa 2), v kateri so razlikovali visokokakovostne endokrinih tumorjev, endokrinih karcinomov visoke ravni, endokrinih karcinomov z nizko stopnjo in me┼íanih eksocrinskih in endokrinih tumorjev.

V zadnjem ─Źasu je Evropsko dru┼ítvo za prou─Źevanje nevroendokrinih tumorjev (evropsko zdru┼żenje nevroendokrinih tumorjev) odobrilo odlaganje in diferenciacijo TNM za razli─Źne vrste HEP-NEO (preglednica 3-8). Predoperativni postopki morajo vedno vklju─Źevati scintigrafijo radioizotopov receptorjem somatostatina (oktreoscan) [II, B], ─Źeprav ob─Źutljivost te ┼ítudije ni enaka pri razli─Źnih HEP-NEO. To metodo je treba vedno dopolniti s CT ali MRI (odvisno od lokacije tumorja), ki s pozitivnim odzivom zagotavlja natan─Źnej┼ío anatomsko sliko. Tudi PET-obarvanje s posebnimi izotopi, kot sta [11C] 5-hidroksitriptofan, [18F] DOPA ali [68Ga] DotA-oktreotat, lahko tudi optimizira uprizoritev bolezni. Vendar pa je 18FDG PET u─Źinkovit samo z nizko stopnjo HEP-NEO. Pogosto so endoskopski pregledi (gastroskopija, endoskopska ultrazvo─Źna preiskava, kolonoskopija itd.) Pogosto dodatni dragoceni podatki.

Bolniki z endokrinimi tumorji trebu┼íne slinavke pogosto razvijejo metastatsko ┼íirjenje, z izjemo tumorjev, ki proizvajajo inzulin, ki so v 85% primerov benigni [II, A].Najve─Źja skupina HER-NEOs vklju─Źujejo zelo diferencirane (nevro) endokrine tumorje tankega ─Źrevesa (tako imenovane srednje ─Źrevesne karcinoide), ki imajo 30% o─Źitnega karcinoidnega sindroma, vklju─Źno z vro─Źimi navali (pordelost obraza in zgornje polovice telesa), drisko, endokardno fibrozo. ÔÇó Petletno pre┼żivetje bolnikov s tumorji pankreasa v nevroendokrinih je pribli┼żno 60-100% pri lokaliziranih stadijih, 40% pri lokalno napredovalem procesu, 25% pri metastatskem procesu in 80% pri vseh stopnjah. Podobno velja tudi za "klasi─Źne" srednje ─Źrevesne karcinoide, 5-letna stopnja pre┼żivetja na vseh stopnjah dose┼że 60%. Mediano pre┼żivetje bolnikov s slabo diferenciranim (nevro) endokrinim karcinoma je le 10 mesecev. V ve─Źfaktorialni analizi prognosti─Źnih dejavnikov GEP-NET so bili kazalci, kot so: lokalizacija procesa v trebu┼íni slinavki, nizka stopnja diferenciacije in prisotnost oddaljenih metastaz, povezani z negativnimi prognosti─Źnimi dejavniki [II, A].

Klasifikacija nevroendokrinih HEP tumorjev (HEP-NEO), odvisno od lokalizacije primarnega tumorja in hormonske aktivnosti

─îrevesni nevroendokrinski tumorji (karcinoidi, pribli┼żno dve tretjini HEP-NEO):

  • s karcinoidnim sindromom (30% karcinoidov)
  • brez karcinoidnega sindroma (70% karcinoidov)

Endokrine tumorje trebu┼íne slinavke (EOPZH) (pribli┼żno tretjina HEP-NEO):

Hormonsko neaktivna (45-60% PE),

Hormonalno aktivna (40-55% PE):

  • Gastrinom, ki proizvajajo prekomerno stopnjo gastrina, Zollinger-Ellisonov sindrom,
  • Insulinom, ki povzro─Źa prekomerne ravni insulina, hipoglikemi─Źni sindrom,
  • Glukagonoma, ki proizvaja prekomerno koncentracijo glukagona, glukagonov sindrom,
  • VIPoma (VIPoma), ki proizvaja prekomerno raven vazoaktivnega ─Źrevesnega peptida (VIP),
  • WDHA sindrom (vodna driska, hipokalemija in aklorhidrija)
  • PP-ohms, ki proizvajajo pankreati─Źni polipeptid (pogosto ga imenujemo hormonsko neaktivna PE),
  • Somatostatinoma, ki proizvaja prese┼żek somatostatina
  • CHR-ohmov, ki proizvajajo prekomerne ravni kortikotropin-spro┼í─Źujo─Źega hormona (kortikoliberin, CRH),
  • Kalcitoninoma, ki povzro─Źa prekomerno raven kalcitonina
  • GHRH-ma, ki proizvaja prekomerno raven somatotropin-spro┼í─Źujo─Źega hormona (somatoliberin, GHRH),
  • Nevrotenzinoma, ki proizvaja prekomerne ravni nevrotenzina
  • ACTH-ohm, ki povzro─Źa prekomerno raven adrenokortikotropnega hormona (ACTH),
  • GRF-ohm povzro─Źa prekomerno raven faktorja spro┼í─Źanja hipotalamskega rastnega hormona (GRF),
  • PTH povezani tumor, ki proizvaja peptid (PTHrP)

Razvrstitev nevroendokrinskih tumorjev GEP WHO (WHO)

WHO 1: Visoko diferenciran endokrinski tumor

WHO 2: Visoko diferenciran endokrini─Źni karcinom

WHO 3: Slabo diferenciran endokrini─Źni karcinom

WHO 3: Mešani eksokrinski in endokrinski tumorji

WHO 3: Rast tumorja

TNM klasifikacija endokrinih tumorjev ┼żelodca (Evropsko zdru┼żenje za ┼ítudij nevroendokrinih tumorjev)

Primarni tumor

Tx Primarnega tumorja ni mogo─Źe oceniti.

T0 Primarni tumor ni bil odkrit

Tis Tumor / displazija in situ (<0,5 mm)

T1 Tumor se infiltrira v lamino proprio ali submukozno plast in ne ve─Ź kot 1 cm

T2 Tumor se infiltrira v lastno mi┼íi─Źno oblogo ali podlivno plast ali> 1 cm

T3 Tumor naseljuje serozno membrano

T4 Tumor se razširi na sosednje strukture

Za vsak T dodamo (m) za ve─Ź tumorjev

Regionalne bezgavke

NX Regionalnih bezgavk ni mogo─Źe oceniti

N0 Brez metastaz na regionalne bezgavke

N1 Metastaze do regionalnih bezgavk

Oddaljene metastaze

MX Oddaljene metastaze ni mogo─Źe oceniti.

M0 Nobenih oddaljenih metastaz

M1 Oddaljene metastaze

TNM klasifikacija endokrinih tumorjev dvanajsternika / ampula / proksimalnega tankega ─Źrevesja (Evropsko dru┼ítvo za ┼ítudij nevroendokrinih tumorjev)

Primarni tumor

Tx Primarnega tumorja ni mogo─Źe oceniti.

T0 Primarni tumor ni bil odkrit

T Tumor se infiltrira v lamino proprio ali submukozno plast in ne ve─Ź kot 1 cm

T2 Tumor se infiltrira v lastno mi┼íi─Źno oblogo ali podlage ali> 1 cm *

T3 Tumor naseljuje serozno membrano

T4 Tumor se razširi na sosednje strukture

Za vsak T dodamo (m) za ve─Ź tumorjev

Regionalne bezgavke

NX Regionalnih bezgavk ni mogo─Źe oceniti

N0 Brez metastaz na regionalne bezgavke

N1 Metastaze do regionalnih bezgavk

Oddaljene metastaze

MX Oddaljene metastaze ni mogo─Źe oceniti.

M0 Nobenih oddaljenih metastaz

M1 Oddaljene metastaze

* - V primeru gangiocitnega paraganglioma je tumor omejen z ampulo Vatera

TNM klasifikacija endokrinih tumorjev trebu┼íne slinavke (Evropsko zdru┼żenje za ┼ítudij nevroendokrinih tumorjev)

Primarni tumor

Tx Primarnega tumorja ni mogo─Źe oceniti.

T0 Primarni tumor ni bil odkrit

T1 Tumor se nahaja v trebušni slinavki in <2 cm

T2 Tumor se nahaja v trebušni slinavki in velikosti 2-4 cm

T3 Tumor se nahaja v trebu┼íni slinavki in je velik> 4 cm ali se razteza na duodenum ali ┼żol─Źni kanal

T4 Tumor se raz┼íiri na sosednje organe (┼żelodec, vranico, debelo ─Źrevo, nadledvi─Źno ┼żlezo) ali stene velikih posod (celiakega trupa ali superiorne mezenteri─Źne arterije)

Za vsak T dodamo (m) za ve─Ź tumorjev

Regionalne bezgavke

NX Regionalnih bezgavk ni mogo─Źe oceniti

N0 Brez metastaz na regionalne bezgavke

N1 Metastaze do regionalnih bezgavk

Oddaljene metastaze

MX Oddaljene metastaze ni mogo─Źe oceniti.

M0 Nobenih oddaljenih metastaz

M1 Oddaljene metastaze

TNM klasifikacija endokrinih tumorjev distalnega tankega ─Źrevesja in ileuma (Evropsko zdru┼żenje za ┼ítudij nevroendokrinih tumorjev)

Primarni tumor

Tx Primarnega tumorja ni mogo─Źe oceniti.

T0 Primarni tumor ni bil odkrit

T1 Tumor infiltrira sluznico ali submukozno plast in ne sme biti ve─Źji od 1 cm

T2 Tumor se infiltrira v svojo mi┼íi─Źno membrano ali v velikosti> 1 cm

T3 Tumor se infiltrira podzemno plast

T4 Tumor invazije visceralnega peritoneja ali sosednjih organov

Za vsak T dodamo (m) za ve─Ź tumorjev

Regionalne bezgavke

NX Regionalnih bezgavk ni mogo─Źe oceniti

N0 Brez metastaz na regionalne bezgavke

N1 Metastaze do regionalnih bezgavk

Oddaljene metastaze

MX Oddaljene metastaze ni mogo─Źe oceniti.

M0 Nobenih oddaljenih metastaz

M1 Oddaljene metastaze

TNM klasifikacija endokrinih tumorjev debelega ─Źrevesa in danke (Evropsko zdru┼żenje za ┼ítudij nevroendokrinih tumorjev)

Primarni tumor

Tx Primarnega tumorja ni mogo─Źe oceniti.

T0 Primarni tumor ni bil odkrit

T1 Tumor infiltrira sluznico ali submukozno plast

T1a velikost <1 cm

T1b velikost 1-2 cm

T2 Tumor se infiltrira v svojo mi┼íi─Źno membrano ali velikosti> 2 cm

T3 Tumor se infiltrira podzemno plast, okrog kolonije, perirectal ma┼í─Źobnega tkiva

T4 Tumor se širi neposredno v druge organe / strukture in / ali v visceralni peritoneum invades.

Za vsak T dodamo (m) za ve─Ź tumorjev

Regionalne bezgavke

NX Regionalnih bezgavk ni mogo─Źe oceniti

N0 Brez metastaz na regionalne bezgavke

N1 Metastaze do regionalnih bezgavk

Oddaljene metastaze

MX Oddaljene metastaze ni mogo─Źe oceniti.

M0 Nobenih oddaljenih metastaz

M1 Oddaljene metastaze

Zdravljenje

Lokalni nevroendokrinski tumorji HEP

Surgery je primarno zdravljenje lokaliziranih tumorjev, ki zagotavlja 5-letno stopnjo pre┼żivetja 80-100% pri resectable primerih. To je ┼íe vedno edina medicinska taktika [II, A].

Skupen tumorski proces

Pri ve─Źini bolnikov se bolezen odkrije v stadiju metastatskega diseminacije.Tudi v prisotnosti metastaz, kirur┼íka metoda igra pomembno vlogo pri zmanj┼íevanju tumorske mase (citoreduktivne operacije, obvodne anastomoze) in se lahko uporablja pred ali vzporedno z zdravljenjem z zdravili. ─îe je mogo─Źe resektirati R0, je odstranitev metastaz potencialno priporo─Źljiva. Druge pomembne citoreduktivne metode vklju─Źujejo radiofrekven─Źno ablacijo (RF aplikator), lasersko terapijo in embolizacijo / kememoembolijo jetrnih metastaz [III, B]. V nekaterih primerih je mogo─Źe pretehtati presaditev jeter (mladi bolniki brez potrjenega ┼íirjenja postopka in resekcijo primarnega tumorja [III, B].

Zdravljenje s citostatiki ima omejeno u─Źinkovitost pri zdravljenju GEP-NEO z nizko stopnjo proliferacije, kot so zna─Źilni karcinoidi srednjega kraka (stopnja odziva ~ 10-15%), vendar je standard za endokrine tumorje trebu┼íne slinavke (odzivnost ~ 30-50 %). Trenutno se uporabljajo citotoksi─Źna zdravila: streptozotocin (STZ) + 5-fluorouracil (5-FU) / doksorubicin (DOX) (hitrost odziva ~ 30%), temozolomid v monoterapiji ali v kombinaciji s kapecitabinom (odzivnost ~ 35-40% ).Za slabo diferencirane tumorje (WHO 3) se cisplatin / oksaliplatin + etoposid najpogosteje uporabljajo za kratek ─Źas (stopnja odziva ~ 40-60%).

Bioterapija s somatostatinskimi analogi in interferoni povezanih klini─Źnih sindromov, ki jih povzro─Źa proizvodnja in izlo─Źanje hormonov (karcinoidni sindrom, VIPoma, glukagononski sindrom) dokazano vpliva na pribli┼żno 60% bolnikov. Uporaba teh zdravil je razpravljala pri hormonsko neaktivnih tumorjih, vendar nedavne ┼ítudije ka┼żejo, da lahko somatostatin zavira proliferacijo pri hormonsko aktivnih in hormonsko neaktivnih tumorjih (┼ítudija PROMID) [II, B]. Dokazano je, da je kombinacija somatostatinskih analogov in alfa-interferona u─Źinkovita pri zdravljenju bolnikov z odpornostjo na druga zdravila. Poleg tega, .- Interferon pove─Źa ┼ítevilo aktivnih receptorjev somatostatina drugega tipa [III, B].

Zdravljenje z uporabo beljakovin, ki nosijo radionuklid, ki se ve┼że na tumorske receptorje (PRRT), lahko pomaga bolnikom, pri katerih se s scintigrafijo receptorjev somatostatina dolo─Źi visoka stopnja absorpcije [III, B].Natan─Źno vlogo PRRT je treba dolo─Źiti s prihodnjimi randomiziranimi ┼ítudijami. Ta vrsta zdravljenja se uporablja kot druga linija kemoterapije.

Za zdravljenje GEP-NEO so uporabljali antiangiogene droge (bevacizumab, sunitinib) in m-TOR inhibitorje (RAD001, everolimus) z objektivnim odzivom 10-20%. Algoritem zdravljenja je prikazan na sliki 1. Temelji na klasifikaciji WHO in priporo─Źilih Evropskega zdru┼żenja za ┼ítudij nevroendokrinih tumorjev.

Ocena u─Źinkovitosti zdravljenja

Odziv na zdravljenje je treba oceniti z uporabo opredelitve biokemi─Źnih markerjev in uporabe tehnik slikanja. Kromogranin A je pomemben in stabilen marker, katerega dinamiko lahko sledimo z dolgotrajnim zdravljenjem hormonsko aktivnih in neaktivnih tumorjev. CT in MRI sta priznana kot standard za ocenjevanje u─Źinkovitosti zdravljenja.

Opazovanje

Pri zdravljenju s citotoksi─Źnimi zdravili ali bioterapijo je treba bolnike opazovati s 3-mese─Źnim presledkom, da ocenite odziv na zdravljenje. To velja tudi za zdravljenje s PRRT. Bolnike, ki so bili podvr┼żeni radikalnemu kirur┼íkem posegu, je treba spremljati vsakih 3-6 mesecev ve─Ź kot 5 let.Vsake 3 mesece je potrebno opraviti biokemijsko ┼ítudijo, vsakih 6 mesecev - metode vizualizacije.

Pustite Komentar